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B(2616.HK):藥監局受理avapritinib 上市申請,開啟精準治療新紀元

時間: 2020年05月01日 20:49 | 作者:朗依制藥 | 來源: 醫藥資訊| 閱讀: 113次

原標題:基石藥業-B(2616.HK):藥監局受理avapritinib 上市申請,開啟精準治療新紀元 來源:格隆匯

文章來源:醫脈通腫瘤科

精準靶向治療呈現了時代發展的步伐, 展示了科學的征程。從2002年來,一顆“小藥丸”用于胃腸間質瘤的治療,開啟人類抗爭腫瘤分子靶向時代,從此,精準分子靶向治療不僅是醫生強大的武器,也是有效靶向治療藥物研發的戰場,進而這些藥物相繼使基因突變患者生存獲益。

胃腸道間質瘤(GIST)是一種罕見腫瘤,每年中國約有1-1.5/10萬(1.4萬-2.1萬)新診斷患者[1]。約90%GIST患者的致病因素與KIT或PDGFRA基因突變有關,85%以上的GIST屬于KIT基因突變激活,5%為PDGFRA 基因突變[2,3]。其中PDGFRA 外顯子18突變約占1.2%-12.8%。這類患者對現有大中華區已批準的TKI藥物均不敏感。其中伊馬替尼和瑞戈非尼等已獲批藥物是主要作用于KIT(外顯子11 JMD 突變)和PDGFRA突變非活躍II型激酶構象抑制劑[4],針對PDGFRA D842v突變GIST患者, 總緩解率(ORR)為0%?,無進展生存期(PFS)僅為3個月,總生存期(OS)為15個月[5]??梢?,這類患者目前標準治療無效,疾病進展快,生存期短。

美國FDA批準,目前首個且唯一上市GIST精準靶向PDGFRA外顯子18突變的藥物

Avapritinib已于2020年1月獲美國FDA未附加條件的完全(full approval)批準該藥上市,是目前首個且唯一上市的GIST精準靶向藥物。4月23日,基石藥業宣布,國家藥品監督管理局(NMPA)已受理avapritinib用于治療攜帶血小板衍生生長因子受體α(PDGFRA)外顯子18突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可手術切除或轉移性GIST成人患者在國內的上市申請,并已經受理。

2019 年ASCO和CTOS大會上,NAVIGATOR的研究數據[6]于既往至少接受過 2 種TKI(包含伊馬替尼)治療進展的無法切除的 PDGFRα 基因 D842V 突變或其他突變的 GIST 成年患者給予 avapritinib 口服治療,43 例 PDGFRA外顯子18 突變的 GIST 患者中,avapritinib 的ORR 高達86%,其中3例患者取得完全緩解(CR),臨床獲益率(CBR)達到95.3%,中位PFS和中位DoR均尚未達到。此結果較當前標準治療無效的事實,給患者帶來了生命的曙光和生存的希望。

另外,安全性分析顯示,大多數不良事件為 1~2 級。沒有與治療相關死亡事件。而據研究報道,正在開發的其他治療晚期GIST 患者的新藥,在臨床研究中發現5.9%?的死亡事件[7]。臨床醫生希望能進一步了解死亡事件相關原因。因此,在新藥研發中應將尊重科學,保證患者安全性放到首位。

Avapritinib打破傳統治療思路,以驅動基因突變精準靶向治療新模式

目前國內外臨床腫瘤實踐指南大多以分線治療為基礎指導臨床治療,隨著精準靶向治療藥物的研發成功,越來越多的醫生發現,患者治療已經從傳統分線治療思路,轉換到以驅動基因突變為基礎的靶向治療新模式。即不以治療線數來評價治療,而依據患者個體驅動基因突變為判斷依據來指定資料方案,也就是個體化治療的概念。

《美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)腫瘤學臨床實踐指南》最新版已經將avapritinib作為2A類推薦用藥,新增avapritinib作為不可切除/轉移性GSIT的治療選擇,適用于PDGFRA exon18突變,包括PDGFRA D842V突變的GIST。新增avapritinib作為攜帶PDGFRA D842V突變,且術后有殘留腫瘤(R2切除)GIST患者的治療選擇,用于經過伊馬替尼,舒尼替尼,瑞戈非尼治療進展的GIST患者。[8] ?

VOYAGER研究是一項比較avapritinib與瑞戈非尼治療局部晚期不可切除或轉移性GIST的國際、多中心、開放性、隨機、3期研究。主要療效終點指標為PFS。入組人群為接受伊馬替尼和1或2種其他TKI治療的GIST患者,包括用于輔助治療的TKI。VOYAGER三期研究公布的主要結果顯示:接受 avapritinib治療的患者的中位PFS為4.2個月,接受瑞戈非尼治療的患者中位PFS為5.6個月。但Avapritinib治療組較瑞戈非尼治療組的中位PFS的差異不具有統計學意義。因此,從此研究可以得出avapritinib與瑞戈非尼治療三線或四線的患者,臨床療效評價相似。目前,針對四線治療的GIST患者沒有獲批的有效治療方案, 此研究數據與NAVIGTOR研究ORR 22%, PFS 3.7個月結果一致,證明avapritinib 針對于四線的GIST 患者的治療有效。

此研究公布的其它結果顯示,avapritinib和瑞戈非尼治療組的ORR分別為17%和7%。一小部分受試GIST患者攜帶PDGFRA外顯子18突變,這部分患者數據與NAVIGTOR研究的結果一致。由此可見,分線治療的患者療效仍然不令人滿意。即使avapritinib 可以在ORR 上比對照組增長10%, 為部分患者帶來減瘤的獲益,但對這類患者的治療仍需更多探索, 例如針對繼發KIT外顯子17 和18 突變患者受益情況的分析。據了解,此研究的數據還在進一步分析中,希望avapritinib這一強效,高選擇的精準靶向KIT或PDGFRA基因突變的抑制劑可以為患者帶來更多獲益。

罕見病肥大細胞增多癥治療新突破, Avapritinib顯著減輕疾病負荷,改善生活質量

系統性肥大細胞增生癥(SM)是一種由KIT D816V突變基因驅動的罕見病。肥大細胞增生癥(MC)是以肥大細胞在皮膚或其它組織器官異常增生為特征的一組疾病[10],包括惰性SM、冒煙型SM、侵襲性SM、伴有血液腫瘤的SM和肥大細胞白血?。ê笕齻€亞型統稱為晚期SM),大多成人階段發病,持續終身攜帶癥狀,包括疼痛、惡心、皮疹、發熱、疲勞等,生活質量差。嚴重時,SM患者的多個器官系統都會出現使人衰弱的癥狀,可能危及生命。SM治療目的在于消除肥大細胞釋放介質引起的癥狀, 減少細胞負荷, 控制肥大細胞增生[11]。對腫瘤細胞進行滅減治療時最常應用伊馬替尼等。目前,尚缺乏已批準的靶向KIT D816V突變的上市療法。

SM目前仍缺乏獲得批準的標準、有效的治療方法?;帢I-B與合作伙伴Blueprint Medicines公司宣布,其開發的口服KIT和PDGFRα抑制劑avapritinib,在治療惰性SM癥患者2期臨床試驗PIONEER中,顯著減輕了肥大細胞負荷,提升了患者的生活質量,綜合癥狀顯著改善。

PIONEER研究結果顯示,avapritinib較安慰劑在主要臨床指標方面顯著改善。治療16周后,治療組中患者的ISM-SAF總癥狀評分平均下降了約30%,而安慰劑組中患者的這一評分僅下降3%(見下圖1)。5 mg劑量組中患者的血清類胰蛋白酶水平,骨髓肥大細胞和KIT D816V等位基因負荷水平也得到顯著下降。此外,avapritinib的治療使患者的ISM-SAF皮膚、胃腸道和神經系統癥狀都顯示出持續的減少,分別減少了37%,25%,和26%(見下圖2)?;颊叩纳钯|量得分平均改善了34%,而安慰劑組的這一平均得分較基線時提高了7%(見下圖3)。安全性方面,avapritinib耐受性良好,研究中沒有患者因不良事件(AEs)終止治療,沒有4級或5級嚴重不良事件。

這些研究結果將發布于美國過敏、哮喘和免疫學會(AAAAI)取消2020年年會后設立的網絡論壇上(論壇鏈接:https://education.aaaai.org/annual-meeting-abstracts/)[12]。

B(2616.HK):藥監局受理avapritinib 上市申請,開啟精準治療新紀元

圖1

B(2616.HK):藥監局受理avapritinib 上市申請,開啟精準治療新紀元

圖2

文章標題: B(2616.HK):藥監局受理avapritinib 上市申請,開啟精準治療新紀元
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